16-20 сентября 2019 г. в г. Барселона (Испания) проводился 55-й ежегодный конгресс Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), на котором были обсуждены наиболее актуальные вопросы, касающиеся различных аспектов патогенеза, диагностики лечения и профилактики сахарного диабета (СД).
После церемонии открытия честь традиционной лекции им. Клода Бернара была отдана проф. S.E. Kahn, выступление которого было посвящено различным аспектам дисфункции β-клеток при СД 2 типа и различным подходам, которые могли бы замедлить прогрессирующее снижение функции β-клетки при трансформации в предиабет и явный СД.
Практически ни одна из сессий, затрагивавших вопросы лечения СД 2, не обходилась без обсуждения опубликованных двумя неделями ранее рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC) по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Данный документ, в том числе, предлагает новое определение градаций сердечно-сосудистого риска; утверждает для пациентов с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском или сердечно-сосудистыми заболеваниями предпочтительные позиции для препаратов, имеющих доказанные сердечно-сосудистые преимущества и относящихся к ингибиторам НГЛТ-2 (эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин) и агонистам рецепторов ГПП-1 (лираглутид, семаглутид, дулаглутид); рекомендует у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями эмпаглифлозин и лираглутид для снижения риска смерти; изменяет позиции терапии метформином - редакции 2013г «следует рассматривать как препарат первой линии у больных СД» на «следует рассматривать у пациентов с избыточным весом, без ССЗ и с умеренным сердечно-сосудистым риском»; рекомендует ингибиторы НГЛТ-2 для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности и уменьшения прогрессирования диабетической болезни почек.
Нельзя не отметить, что некоторые позиции рекомендаций ESC вызвали активные дискуссии среди диабетологов (на настоящий момент официальный сайт EASD сохраняет в разделе гайдлайнов совместный консенсус ADA-EASD 2018г по управлению гипергликемией при СД 2). Возможно наиболее яркие обсуждения касались изменения позиций метформина в терапии СД 2, смещение разнообразия сахароснижающей терапии фактически к двум классам препаратов в случае прямолинейного следования этим рекомендациям, и, конечно же, стоимость такого лечения.
Однако, по сути, новые рекомендации ESC отражают реалии сегодняшнего дня: готовность кардиологического сообщества, воодушевленного результатами исследований по оценке влияния сахароснижающих препаратов на сердечно-сосудистые исходы, активно вмешиваться в терапию пациентов с СД. То есть, на сегодняшний день, фактически сложилась ситуация, когда средства, использующиеся для лечения СД, оказались возможно даже более эффективны, чем препараты из арсенала традиционных «кардиологических» средств.
Иллюстрацией этого может служить крупное исследование DAPA-HF (дапаглифлозин у больных с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса), результаты которого были доложены на конгрессе ESC и впоследствии обсуждались на конгрессе EASD в Барселоне. В нем применение дапаглифлозина привело к снижению событий первичной конечной точки (декомпенсация сердечной недостаточности либо сердечно-сосудистая смерть) на 26%, при этом профиль безопасности не отличался от группы плацебо, а оказываемый эффект не различался как у пациентов с СД, так и у лиц без СД. По мнению многих ученых эти результаты открывают новую страницу в лечении сердечной недостаточности, так как показана эффективность дапаглифозина как минимум не ниже, чем у препаратов, традиционно использующихся в лечении ХСН даже в отсутствие СД.
В отношении собственно сахароснижающей терапии СД 2 наибольший интерес вызвали несколько исследований.
Были представлены результаты исследования TIMES препарата имеглимин, который является первым представителем нового класса сахароснижающих препаратов - глиминов, и имеет принципиально новый механизм действия. Имеглимин улучшает функцию митохондрий, и вследствие этого улучшаются секреция инсулина и чувствительность мышц к нему, а также снижается продукция глюкозы печенью – то есть оказывается воздействие на три важнейших патогенетических дефекта. Препарат продемонстрировал хороший профиль эффективности и безопасности в том числе у пожилых больных и у пациентов с хронической болезнью почек.
Проф. D.Mattews доложил результаты давно ожидавшегося диабетологами крупного 5-ти летнего исследования VERIFY (2001 участник), в котором была сделана попытка определить оптимальную схему инициации сахароснижающего лечения при впервые выявленном СД 2. В нем была изучена эффективность комбинированной терапии ингибитором ДПП-4 вилдаглиптином и метформином по сравнению с традиционным вариантом - монотерапией метформином. Было показано, что при лечении «раннего» СД 2 (длительность лечения менее 2 лет, HbA1c 6.5-7.5% - то есть фактически при впервые выявленном), ранняя комбинированная терапия имеет значительные преимущества. Ранняя инициация лечения комбинацией вилдаглиптина и метформина обеспечивала значительные долгосрочные преимущества: риск ухудшения углеводного обмена (по показателю превышения HbA1c более 7.0%) был на 49% ниже по сравнению с монотерапией метформином.
А.Philis-Tsimikas были доложены результаты исследования CONCLUDE, в котором участвовало более 1600 пациентов с СД 2 – одно из немногих исследований, прямо сравнивавших препараты, относящиеся к одному классу. Было показано, что терапия инсулином деглудек и инсулином гларгин U300 в целом сопоставима по числу гипогликемий. Однако применение инсулина деглудек было ассоциировано с меньшим числом ночных и тяжелых гипогликемий. К сожалению, в ходе исследования возникла необходимость замены глюкометров в связи с расхождением с данными центральной лаборатории при оценке показателей гликемии в диапазоне низких значений.
Закономерный интерес аудитории вызвали результаты исследований, в которых проводилось прямое (head-to-head) сравнение двух сахароснижающих препаратов, относящихся к разным классам. Одно из них, CAROLINA, в котором было проведено сравнение оценки влияния на сердечно-сосудистый риск ингибитора ДПП-4 линаглиптина, который относится к пулу современных лекарственных средств с хорошим профилем безопасности, и препарата сульфонилмочевины глимепирида. Исследование, длившееся 6.3года и охватившее более 6000 участников показало отсутствие различий по влиянию на сердечно-сосудистые исходы между двумя препаратами, при этом на фоне терапии глимепиридом отмечалось увеличение массы тела и частоты гипогликемий.
Вторым таким событием стало представление исследования SUSTAIN-8, в котором семаглутид в инъекционной форме сравнивался с ингибитором НГЛТ-2 канаглифлозином (длительность составила 1 год). Интерес слушателей имел явный практический аспект, так как оба препарата имеют доказанные кардиоваскулярные преимущества, однако существенно различаются по стоимости и профилю характерных нежелательных явлений. Терапия семаглутидом сопровождалась снижением HbA1c на 1,5% по сравнению с 1,0% на фоне применения канаглифлозина (при исходном уровне HbA1c 8.3%), а также различием в динамике массы тела (на 5,3кг и 4,2кг соответственно). В завершающий день конференции стало известно об одобрении FDA пероральной формы семаглутида.
На конгрессе было представлено большое количество докладов, касающихся осложнений СД. Особое внимание было уделено актуальной теме ранней диагностики диабетической нефропатии. Исследование PRIORITY (Proteomic Prediction and Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibition Prevention of Early Diabetic Nephropathy in Type 2 Diabetic Patients with Normoalbuminuria study) было выполненное в одном из наиболее авторитетных мировых центров изучения микрососудистых осложнений СД – клинике STENO. Используя протеомный тест для мочи CDK273, исследователи идентифицировали пациентов с СД 2 и нормальным соотношением альбумин/креатинин в моче, которые имели высокий риск развития микроальбуминурии (ранней стадии почечного повреждения). Тест позволил выявить лиц, у которых риск прогресиии в микроальбуминурию повышен более чем в 2,5 раза, то есть фактически может стать основой для самых ранних превентивных вмешательств, когда традиционными методами еще не может быть определена даже микроальбуминурия. В этом исследовании проведение терапии спиролонлактоном, влияющим на систему РААС, с целью профилактики прогрессирования почечного повреждения у этой когорты высокого риска не выявило преимуществ в сравнении с плацебо. Однако проф. P.Rossing оптимистично отметил, что в будущих исследованиях возможно определить другие препараты с превентивным потенциалом.
Большой интерес вызвала отдельная сессия под председательством P. Narendran, посвященная вопросам применения иНГЛТ-2 в дополнение к инсулинотерапии у пациентов с СД 1 (это показание одобрено Европейским медицинским агентством для дапаглифлозиа и сотаглифлозина, но не в РФ и не в США). Были обобщены исследования препаратов этой группы. С одной стороны, к возможным преимуществам присоединения иНГЛТ-2 к инсулинотерапии у пациентов с СД 1 можно отнести улучшения гликемического контроля в целом, увеличение времени в целевом диапазоне гликемии, предупреждение увеличения массы тела. Кроме того, с учетом кардиоренальных преимуществ применения иНГЛТ-2 при СД 2 типа встает вопрос – а возможны ли подобные эффекты у пациентов с СД 1? С другой стороны – увеличивается риск побочных эффектов, наибольшую тревогу при этом вызывает развитие диабетического кетоацидоза (ДКА). На сессии были определены особенности развития ДКА на фоне применения иНГЛТ-2, сформулированы критерии селекции пациентов, у которых присоединение к глифлозинов к инсулинотерапии возможно, либо напротив, категорически исключается, а также представлено несколько протоколов по лечению и профилактике ДКА на фоне приема иНГЛТ-2 и мониторингу безопасности терапии. Естественно, что данное вмешательство не может даже обсуждаться без проведения соответствующего обучения как пациентов, так и врачей.
Отдельное заседание конгресса было посвящено памятной дате – 30-летию Сент-Винсентской декларации. Декларация была подписана в октябре 1989г по итогам встречи представителей Международной диабетической федерации, Всемирной организации здравоохранения, а представителей государственных систем здравоохранения, врачей-диабетологов и делегатов пациентских организаций европейских стран. Сент-Винсентской декларацией были определены такие цели как непрерывное улучшение состояния здоровья взрослых и детей, живущих с СД; увеличение продолжительности и качества жизни, а также их приближение к общим средним показателям; предупреждение и лечение сахарного диабета и его осложнений посредством непрерывных усилий проведению исследований в этой области.
Сотрудниками ФГБУ «НМИЦ Эндокринологии» Минздрава России на конгрессе были представлены результаты как собственных исследований, так и научная продукция совместной работы различных исследовательских групп. Директор института диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» М.В. Шестакова была соавтором доклада группы исследователей международного проекта DISCOVER на научной сессии, посвященной изучению различных аспектов сердечной недостаточности у больных СД.
Сотрудники НМИЦ Эндокринологии представили результаты научных работ в постерных сессиях, составивших в этом году конкуренцию основным докладам конгресса. Работы были представлены в разделах, касающихся эпидемиологии СД и его осложнений, клинической диабетологии и фундаментальных исследований:
М.Ш. Шамхалова (M. Shamkhalova) сообщила о результатах исследования, показавшего, что достижение длительной стойкой нормогликемии у больных сахарным диабетом 1 типа с тяжелыми осложнениями (на примере наблюдения за пациентами с большой длительностью СД 1, перенесших одновременную трансплантацию почки и поджелудочной железы по поводу терминальной стадии нефропатии) не является гарантией стабилизации прогрессирования осложнений СД. Исследование касалось потенциальной роли маркеров оксидативного стресса и конечных продуктов гликирования в гипотетических персистирующих механизмах, сохраняющихся несмотря на успешное излечение гипергликемии как таковой.
Е.А. Шестакова (E. Shestakova) представила данные о свойствах стволовых клеток жировой ткани, ассоциированных с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа (сниженный потенциал т.н. «побурения» жировой ткани и нарушение функции митохондрий).
О.К. Викулова (O.Vikulova) проанализировала риски общей и сердечно-сосудистой смертности, основываясь на данных регистра больных СД и вклад в эти процессы, вносимый прогрессированием хронической болезни почек по сравнению с традиционными факторами риска.