42 ежегодный Конгресс Европейской тиреоидной ассоциации состоялся в сентябре в Венгрии (Будапешт). Многоплановые аспекты наиболее актуальных проблем диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы были предметом научных дискуссий и выступлений.
Традиционно, в рамках конгресса, глобальная сеть по йоду (Iodine Global Network, IGN), организовала и провела научный симпозиум “The European Iodine Landscape”. Россию в IGN представляют проф. д.м.н. Г.А. Герасимов, который является Региональным координатором по странам Восточной Европы и Центральной Азии и проф. д.м.н. член-корр. РАН Е.А. Трошина (ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России) - национальный координатор IGN в Российской Федерации.
Открыл симпозиум профессор J. Lazarus (Региональный координатор IJN по странам Западной и Центральной Европы), который остановился на вопросах современного состояния йодной профилактики в Европейских странах и сделал акцент на необходимости скорейшего решения проблемы дефицита йода, так, где пока нет законодательного регулирования данного вопроса. Конкретизировала информацию в своем докладе S. Bath (University of Surrey, Guildford, UK), отметив, что одной из стран, где сложилась тревожная ситуация вследствие отсутствия йодной профилактики, является Великобритания. Peter Taylor (Cardiff University, Cardiff, UK) уточнил, что даже если ввести массовую йодную профилактику в Великобритании, этого может быть недостаточно для того, чтобы обеспечить необходимый уровень йодного обеспечения беременных женщин и потребуется дополнительная йодная дотация. Тем не менее, использования йодированной соли значительно улучшит обеспечение йодном беременных. Новые подходы к оценке йодной обеспеченности, все чаще являются предметом научных дискуссий, так как назрела потребность в точных методах контроля за эффективностью профилактических программ на фоне использования йодированной соли в питании населения в тех странах, где приняты соответствующие законы.
В докладе S. Hunziker (ETH Zurich, Switzerland) убедительно прозвучало, что оценка тиреоглобулина как биомаркера йодного дефицита и йодной обеспеченности во время беременности - может быть таким методом, причем тиреоглобулин может быть исследован и для того, чтобы сделать вывод о том, нет ли избытка или недостатка йода в популяции в целом на фоне длительных программ йодной профилактики, в т.ч. в когортах пожилых людей, потенциально имеющих риск субклинических нарушений функции щитовидной железы. В докладе S. Andersen (Aalborg University, Aalborg, Denmark) показано, что длительно существующий дефицит йода в питании неизбежно приводит к росту заболеваемости субклиническим тиротоксикозом у лиц стареше 70 лет, тогда как на фоне профилактических программ может незначительно возрастать число лиц с субклиническим гипотиреозом, однако, клинически потенциально более опасным, естественно, является тиротоксикоз, вследствие увеличения доли лиц с нарушениями ритма сердца.
Участники симпозиума выразили надежду, что йодное обеспечение населения многих стран будет оптимизировано, в том числе и при помощи объединения усилий многих вовлеченых в процесс партнеров, в т.ч. пищевой промышленности. A. Caligiani (Director General, World Iodine Association, Brussels, Belgium) в своем сообщении обобщил возможности различных организаций и гармонизации усилий по ликвидации йодного дефицита в мире.
В дальнейшей программе конгресса обсуждались проблемы рака щитовидной железы и узлового зоба. Состоялись заседания экспертов ETA в области различных патологий щитовидной железы, одно из которых было проведено группой европейских экспертов по изучению опухолей (ETA cancer group).
В докладах E. Stobiecka (Poland) и M.Melo (Portugal) обсуждались проблемы цитологической классификации , сложностей интерпретации категорий III и IV , изменения рисков злокачественности с учетом появления новых гистологических форм опухолей - фолликулярная неоплазия с ядрами папиллярного типа.
Становится очевидно, что преимущественная часть указанных неопределенных опухолей в цитологических заключениях распределяется между III-IV-V категориями Необходимость молекулярно-генетических исследований (МГИ) в таких случаях уже не вызывает никаких сомнений, основные перспективы сводятся к разработке унифицированной панели генетических маркеров, имеющих высокую специфичность и чувствительность при относительно невысокой цене для пациента или страховых компаний.
Алгоритм современной диагностики при результатах пункции III-IV_V категорий должен быть дополнен МГИ. А тактика ведения будет основываться на комплексных результатах: клинических данных, УЗИ, цитологии, МГИ и согласована с предпочтениями пациента.
Carla Colombo (Italy) представила запатентованную генетическую панель Rosetta GX Reveal, с чувствительностью 85,2% и специфичностью 71,9%, что несколько ниже, чем результаты американской панели THYRAMIR/THYGENX с чувствительностью и специфичностью 89 и 85% соответственно. Но вместе с тем, имеет существенную разницу в цене 300 евро vs 3000 долларов. Кроме того, американская компания Veracyte может исследовать в одном образце более 100 генетических изменений, тогда как наиболее частыми являются мутации в генах BRAF, RAS, EiF1AX, TERT, RET, DICER1, TP53, PTEN, PIK3CA, PPARG, NTRK1, NTRK3, ALK, THADA, IGF2BP3.
Также была предложена оптимальная панель генетических исследований, которую можно использовать в клинической практике, состоящую из 7 мутаций генов RAS (H, N, K), BRAF, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPAGg
L. J. de Koster (Netherlands) представила алгоритм топической диагностики с использованием определенных биомаркеров при неопределенных цитологических заключениях. В частности при наличии заключения ТАБ категорий III/IV помимо исследования генетических маркеров может рекомендоваться УЗИ с элластографией, сцинтиграфия с 99мTC-MIBI, а также более сложное и дорогостоящее исследование позитронно - эмиссионная томография (ПЭТ) и компьютерную томография (КТ), совмещающее методы функциональной молекулярной визуализации и анатомические изображения (FDA-PET/CT)
Метод FDG-PET/CT имеет достаточно высокую чувствительность 74-95% для диагностики опухолей щитовидной железы. Однако обладает низкой специфичностью 48-58% и позволяет выявить подозрительные узловые образования, размеры которых превышают 10-15 мм. Вместе с тем голландская ассоциация онкологов предполагает снижение количества необоснованных операций при доброкачественных поражениях щитовидной железы при использовании FDG-PET/CT с 73 до 40%.
В докладе M.H.Shah (USA) были затронуты аспекты таргетной терапии медуллярного рака щитовидной железы. Обсуждались вопросы применения двух высокоселективных ингибиторов RET-протоонкогена - веществ под кодами BLU-667 и LOXO-292, которые находятся на стадии клинических испытаний, но уже сейчас обещают стать прорывом в лечении злокачественных опухолей щитовидной железы и войти в стандарты терапии медуллярного рака.
Доклад H.V.Santen (Netherelands) был посвящен ведению узлового зоба у детей. Обращалось внимание на невысокую распространенность узлового зоба у детей- 0,2-5% и у подростков -13%; но при этом риски рака у детей составляют 22-26%, в то время как у взрослых 5-15%. Автором предположены проблемы с валидностью ультразвуковых систем TIRADS и ASR при раке щитовидной железы с учетом преобладания диффузного склерозирующего варианта папиллярного рака в детском возрасте. Среди молекулярно-генетических исследований в случае неопределенных цитологических заключений рекомендуется исследование точечных мутаций BRAF, ALK, NTRK3 и перестроек RET/PTC. Автор делает выводы о том, что этиология и риски стратификации узловых образований у детей и взрослых имеют большие различия и в детском возрасте требуется более экспертный подход к диагностике и ведению. Также необходима разработка рекомендаций ETA по узловому зобу у детей.
Особое внимание на конгрессе было уделено проблеме эндокринной офтальмопатии, представлены новые данные об этом заболевании.
Terry Smith (United States) в своем докладе “Современное понимание этиопатогенеза офтальмопатии Грейвса (ОГ)” представил молекулярные механизмы, участвующие в ОГ. Субпопуляция орбитальных фибробластов имеет уникальные свойства. Орбитальные фибробласты экспрессирующие CD34+ - фиброциты дифференцируются в миофибробласты, фибробласты, фиброадипоциты. Этот процесс регулируется SLIT2 геном. Предполагается, что SLIT2 контролирует
воспаление при ОГ. Кроме рецептора ТТГ, фибробласты от пациентов с ОГ экспрессируют рецептор ИРФ-1 (IGF-IR), который стимулируют дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты. Антитела к IGF-IR были обнаружены у пациентов с ОГ. Эти антитела, взаимодействуя с антителами к рТТГ на поверхности CD34+ фибробласта стимулируют аутоиммунный процесс, адипогенез, образование миофибробластов, синтез глюкозоаминогликанов. Эти данные послужили поводом к разработке препаратов, обладающих способностью блокировать IGF-IR при активной ОГ. Недавно завершенное терапевтическое испытание препарата teprotumumab, человеческого IGF-IR ингибирующего антитела, у пациентов с умеренной и тяжелой активностью, показали его эффективность и безопасность в лечении ОГ. Возможно, что другие аутоиммунные заболевания также выиграют от этой стратегии лечения.
Endre Nagy (Hungary) в своем докладе представил технологии, используемые для визуализации тканей орбиты, включающие КТ, МРТ, радионуклидную и УЗИ диагностику. Внедрение этих технологий позволило улучшить диагностику патологии глаза и орбит и получить новые критерии оценки динамики аутоиммунного воспаления в процессе лечения. Докладчик отметил сильные и слабые стороны разных методов визуализации. КТ позволяет лучше визуализировать костные структуры, а также вершину орбиты, но не позволяет отличить отек от фиброза. Определенная доза ионизирующего излучения может способствовать раннему развитию катаракты. УЗИ - безопасный и недорогой метод, зависит от квалификации специалиста, не позволяет визуализировать вершину орбиты, датчик препятствует движению глаз, необходимому для визуализации мышц. МРТ - высокая стоимость, имеются противопоказания. Преимущества - хорошая визуализация мягких тканей. Позволяет дифференцировать отек от жировой трансформации и фиброза (STIR, T2 relaxation time). Радионуклидная визуализация - малодоступный, малоинформативный, не специфичный и дорогой метод. Преимущества - позволяет определять активность процесса. Другие методы - термальное изображение, УЗИ с допплером, когерентная томография, плотность сосудов, толщина нервных волокон используются редко.
Luidgi Bartalena (Italy) в своем докладе осветил новые терапевтические возможности лечения тяжелой ОГ. Предоставил статистические данные о частоте побочных эффектом введения внутривенного метилпреднизолона в зависимости от кумулятивной дозы. Дал оценку роли 2 линии иммунносупрессии при ОГ. Так добавление Азатиоприна приводит к улучшению клинических исходов. Mycophenolate sodium блокирует пролиферацию Т и В клеток через блокаду инозин монофосфат дегидрогеназы. Комбинация внутривенного метилпреднизолона с Mycophenolate также улучшает клинические исходы. Назначение ритуксимаба не обеспечивает дополнительного эффекта по сравнению с плацебо у пациентов с активной среднетяжелой ОГ. К другим препаратам, показавшим свою эффективность относятся: Inflixima/Adalimumab (Humira) - полное человеческое моноклональное антитело – ингибитор “фактора некроза опухоли типа альфа”, Tocilizumab - рекомбинантное человеческое IgG1 антитело к рецептору IL6. Все побочные эффекты при назначении этих препаратов были мягкие и не требовали лечения или отмены препарата. Большую эффективность оказал препарат Teprotumumab (Anti-IGF-1R), направленный против IGF-1R. Teprotumumab подавляют ТТГ индуцированную экспрессию IL6 фиброцитами и эффективно уменьшает проптоз и счет клинической активности.
Дальнейшие перспективы в тиродологии направлены на разработку новых лекарственных препаратов на основе гормонов щитовидной железы. Создание аналогов тироидных гормонов позволяет минимизировать их традиционные побочные эффекты и актуализировать потенциальные таргетные свойства, нацеленные на получение кон кретного клинического результата.
В докладе L. Sachs (France) эта тема была очень подробно представлена, в т.ч. показано, что аналоги Т3 с периферической Trβ активностью способны влиять на снижение массы тела, уменьшение холестерина и триглицеридов и, в перспективе, использоваться для лечения ожирения и метаболического синдрома. Селективное стимулирование Trβ позволяет в эксперименте существенно улучшить течение неалкогольного стеатогепатита, а также может быть применено для терапии демиелинизирующих заболеваний и болезни Альцгеймера. Использование Triac в лечении синдрома резистентности к тироидным гормонам – очевидно и описано, в т.ч. на примере лечения синдрома Allan-Herndon-Dudley. В свою очередь 3,5-Т2, Т1АМ и ТА1 могут быть эффективны при многих метаболических расстройствах.
Е.А.Трошина, Н.Ю.Свириденко, Ф.М.Абдулхабирова, В.Э.Ванушко